激酶在细胞信号转导中扮演着至关重要的角色，人工调控激酶活性对于深入理解激酶功能具有重要意义。目前的技术手段主要有遗传密码子拓展和融合蛋白质技术，然而这些技术需要引入外源性激酶，不可避免地对原始生理环境造成扰动，也不适用于很多的天然细胞。内源性激酶功能的关闭可通过选择性的小分子抑制剂实现，但人工操控内源性激酶功能的开启具有很大的挑战性。北京大学深圳研究生院潘峥婴课题组提出了一种简便有效的光控共价调控剂（Opto-covalent modulator，OCM）策略，该方法糅合了小分子共价抑制剂和光激活的脱笼化学两种技术，灵巧地实现了对人天然细胞中内源性激酶活性的关闭与开启。这一工作近期发表在Journal of the American Chemical Society上，文章的第一作者是北京大学博士研究生翁伟智。

图1. 光控共价调控剂调控策略示意图。

以明星药物靶标布鲁顿激酶（BTK）为例，采用其创造的药物分子伊布替尼（Ibrutinib）为模板，潘峥婴课题组通过保留伊布替尼与BTK激酶的基本结合模式，在恰当位置引入光控基团，生成了光控共价调控剂OCM-1。在活细胞中，OCM-1高效抑制内源性BTK激酶的活性，简单的洗脱即可除去游离的化合物以大幅减少脱靶作用，而再经过3-5分钟的光照便能快速恢复激酶的活性。光控共价调控剂在多种类型的B淋巴瘤细胞株和人原代外周血单核细胞中都展现出优异的调控效果。

图2. 光控共价调控剂OCM-1高效调控活细胞中内源性BTK激酶的活性。

对比需要基因操作的方法，光控共价调控剂策略直接适用于天然细胞内源性激酶，具有对生物体系扰动小、适用性广、操作简单等明显的优点；而且随着激酶共价抑制剂的快速发展，该策略可运用于越来越多的激酶，有助于理解复杂的生物体系，促进新颖药物的研发。

论文信息：

Potent Inhibition and Rapid Photoactivation of Endogenous Bruton’s Tyrosine Kinase Activity in Native Cells via Opto-Covalent Modulators

Weizhi Weng, Ping Zhang, and Zhengying Pan*

DOI: 10.1021/jacs.4c06459

该工作得到了深圳市科创局高校稳定支持项目和深港脑院项目的资金支持。