细胞中紊乱调控的蛋白-蛋白相互作用（PPIs）可能会引起多种疾病的产生，调控蛋白-蛋白相互作用是重要的药物靶点，而通过化学手段将多肽稳定在某一固定构象的稳定多肽是重要的调节PPIs的代表性化合物。李子刚课题组在前期的通过总结稳定多肽发展中的优势，结合目前稳定螺旋多肽领域所存在的问题，独立自主研发的具有较好生物学活性的侧链稳定方法学：CIH手性诱导螺旋(Zigang Li et al.,Angew. Chem. Int  Ed., 2016, 55，8013)以及TD末端天冬氨酸策略(Zigang Li et al.,Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 12267–12272)来修饰多肽得到稳定多肽。 李子刚课题组将 “手性诱导螺旋（CIH）”的方法应用于针对P53/MDM2（MDMX）这一重要PPI的多肽抑制剂设计，该课题首次使用‘序列一致，结构不同’的多肽作为研究对象，实验结果确切的回答了多肽二级结构对生物活性的重要性这一问题，  该研究成果于近日在线发表于国际著名医学期刊《Theranostics》，并作为封面文章(Zigang Li et al.,Theranostics , 2017 , 7 (18) :4566-4576) .

       乳腺癌是危害广大女性健康和生命的主要妇科恶性肿瘤之一。雌激素受体与乳腺癌的发生、发展、复发、转移及预后密切相关。雌激素受体alpha（ERα）阳性的乳腺癌在整个乳腺癌亚型中占比超过70%，研究表明，核转录因子ERα的高表达或过度活化会激活一些癌基因的表达从而促进ERα阳性肿瘤的生长。之后，李子刚课题组将“TD末端天冬氨酸策略”应用于针对雌激素受体ERα稳定多肽抑制剂的设计，首次报道了此方法构建的稳定螺旋多肽与人雌激素受体ERα LBD结合雌二醇的激活状态三元复合物的晶体结构。同时细胞实验显示优化的稳定多肽能有效穿过细胞膜，抑制细胞内核受体ERα的转录活性，特异性抑制ERα阳性乳腺癌细胞的生长，而对正常细胞具有极小的毒副作用，为进一步开发靶向ERα 阳性肿瘤的创新药物提供了重要参考价值。该工作近期在国际著名药物化学领域期刊《Journal of Medicinal Chemistry》。（论文链接: http://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.jmedchem.7b00732）

       他莫昔芬等内分泌治疗药物广泛用于雌激素受体高表达乳腺癌的治疗。但是他莫昔芬存在耐药性。发展新型治疗乳腺癌的疗法有着重要意义。为了进一步提高ERα多肽的细胞活性，李子刚课题组继续尝试将蛋白靶向嵌合体技术（PROTAC）应用到雌激素受体调节肽的开发中。该技术利用细胞内的自由机制-即泛素蛋白酶体途径降解靶蛋白，可以实现药物分子反复利用。本研究开发的稳定多肽类PROTAC分子具有很好的细胞活性和抗肿瘤活性，为解决他莫昔芬耐药性问题提供新的方向。该工作近期在国际著名生物化学领域期刊《ACS Chemical Biology》。（论文链接：http://pubs.acs.org/doi/10.1021/acschembio.7b00985）

       以上研究由李子刚副教授和赵永娟副教授共同指导，由尹丰博士后，胡宽博士、谢名胜博士、博士生蒋艳红和邓绮雯、以及课题组其他成员合作完成。以上工作得到了国家自然科学基金，深圳市科技创新基金，深圳市孔雀计划项目及北京大学高性能计算平台的支持。(文字：尹丰)